Identificar nuevos genes causantes de las distrofias hereditarias de la retina (IRD) y mejorar el diagnóstico genético y las estrategias terapéuticas son los objetivos básicos de un nuevo proyecto -cofinanciado por la ONCE y la Universidad de Barcelona (UB)- que lidera la catedrática Roser González, del Departamento de Genética y del Instituto de Biomedicina de la UB (IBUB). Con similares objetivos y apoyo de nuestra entidad trabajan la doctora Ana Méndez, en el también barcelonés Instituto Bellvitge, y Carmen Ayuso, en la Fundación Jiménez Díaz de Madrid. Por su parte, el doctor José María Millán, miembro del CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER) e investigador principal en el Instituto de Investigación Sanitaria La Fe (Valencia), impulsa el trabajo “Implementación de una terapia génica basada en el sistema CRISPR para la reparación de las mutaciones más prevalentes responsables de retinosis pigmentaria y síndrome de Usher”, también con el apoyo de la ONCE.

Con su apoyo a los estudios que capitanea la catedrática Roser González, la ONCE consolida su apoyo al desarrollo científico en torno a las investigaciones ligadas al ámbito de la ceguera y la discapacidad visual, en este caso en relación a las IRD, un conjunto de patologías que causan degeneración de la retina, conducen progresivamente a la pérdida de visión y son complejas para el diagnóstico genético, un tema relegado durante años por problemas técnicos y económicos, pero hoy en primera línea de investigación. Identificar el gen causante de la patología en este terreno es básico, pues permite confirmar y precisar el diagnóstico, establecer el pronóstico, identificar a los miembros de la familia que son portadores asintomáticos y realizar el correspondiente consejo genético. Con el esfuerzo de muchos investigadores, hoy sabemos que las IRD dependen de un número muy elevado de genes (más de 200), y que aún queda un número importante por caracterizar, lo que limita la eficacia diagnóstica y repercute en la calidad de vida de los afectados. Así, un gran objetivo de este proyecto es utilizar metodologías de secuenciación masiva combinadas con aproximaciones genéticas para diagnosticar a un número más elevado de pacientes y caracterizar nuevos genes. Algo que además es fundamental para profundizar en las causas de la enfermedad. Si consideramos el ojo como una maquinaria precisa y compleja, cada gen que interviene en la visión es una pieza necesaria para que funcione correctamente. Identificar cada una de ellas es un primer paso para construir el mapa detallado de la maquinaria de la visión e inferir cómo arreglar sus posibles fallos, es decir, diseñar nuevas terapias.

El Grupo de Investigación Consolidado de Genómica Funcional que dirige la doctora González estudia las bases moleculares de las patologías de la visión, y en especial de las IRD. Está especializado en construcción de chips de DNA para facilitar el diagnóstico molecular y ahora lo combina con la secuenciación masiva y el estudio bioinformático de las regiones del genoma para ampliar el mapa de genes y de mutaciones causantes de IRD. Líneas de investigación que confirman el esfuerzo de la UB en este terreno desde hace más de 20 años y que ha generado más de un centenar de artículos científicos y cerca de una veintena de tesis doctorales.

Ceguera hereditaria

También en Barcelona, pero en este caso a través del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), la ONCE está colaborando con un proyecto dirigido por la profesora de la Universidad de Barcelona Ana Méndez Zunzunegui, encabezando el grupo investigador sobre “Bases celulares y moleculares de los trastornos sensoriales”, cuyo objetivo básico es, en este caso, identificar nuevas dianas terapéuticas contra la ceguera hereditaria.

Las distrofias hereditarias de la retina son desórdenes clínica y genéticamente muy heterogéneos y a día de hoy sin cura para un colectivo que la  Federación de Asociaciones de Retinosis Pigmentaria de España (FAARPE) estima en unas 15.000 personas en España. Hasta la fecha se han descrito hasta 150 genes causantes de distrofia de retina, lo que ilustra la dificultad al abordar estos desórdenes.  El reto es diseñar tratamientos para frenar la degeneración retinal y restaurar la función visual, y para ello es necesario profundizar en el conocimiento de los procesos moleculares y celulares alterados por las mutaciones en los distintos genes. Por ello, el proyecto que apoya la ONCE se centrará en estudiar las alteraciones causadas por determinadas mutaciones en proteínas que juegan un papel clave en la respuesta a la luz en células especializadas de la retina. Mutaciones que, o bien causan la pérdida de función de la proteína en el proceso (como ocurre en la ceguera congénita de Leber tipo 1 y tipo 12), o bien hacen que la proteína mutada adquiera una función tóxica para la célula, como ocurre en las distrofias de cono y bastón autosómicas dominantes, causadas por mutaciones en el gen GUCA1A. El proyecto profundizará el estudio de las vías de daño iniciales en modelos animales de estos tipos de ceguera con el objetivo de identificar nuevas dianas terapéuticas.

Con la Fundación Jiménez Díaz en Madrid

Con la identificación también como principal objetivo de nuevos genes responsables de determinadas distrofias de la retina, mediante la aplicación de técnicas diagnósticas más eficientes, la ONCE apoya igualmente -en este caso en Madrid- un proyecto del Instituto de Investigación Sanitaria de la Fundación Jiménez Díaz, al frente del que se encuentra la doctora Carmen Ayuso. El trabajo “Caracterización clínica y molecular en familias españolas con distrofia de retina autosómica dominante mediante técnicas de secuenciación masiva (NGS). Búsqueda de nuevos genes y diseño de algoritmos de diagnóstico molecular” profundiza en el estudio de las distrofias de retina autosómicas dominantes (adDR), un grupo de enfermedades retinianas hereditarias, heterogéneas clínica y genéticamente, simétricas y progresivas, que pueden aparecer en cada generación, afectando por igual a hombres y mujeres.

Los más de 43 genes responsables descritos hasta la fecha sólo explican el 33% de estos casos familiares, encareciendo y dificultando su estudio genético con fines diagnósticos y de pronóstico. Pero investigaciones previas muestran que la aplicación de nuevas herramientas biotecnológicas (estudios de ligamiento mediante el uso de arrays de SNPs de genoma completo y secuenciación masiva) son eficientes para la caracterización genética de sus formas recesivas. Por ello se propone este proyecto piloto que pretende identificar las mutaciones causantes del defecto genético en pacientes diagnosticados de adDR, tanto en genes conocidos como en nuevos genes responsables de distrofia de retina; y su posible traslación a la práctica clínica mediante la aplicación de nuevas tecnologías de Secuenciación Masiva (NGS) utilizando diversos abordajes y plataformas, así como análisis bioinformáticos, comparando la efectividad de las distintas técnicas aplicadas con el objetivo final de establecer un algoritmo diagnóstico de mayor especificidad y de mejor relación coste-efectividad en función de la estructura familiar y de la disponibilidad de muestras de cada una de ellas.

Frente al síndrome de Usher

En cuanto a la investigación del doctor Millán en el Instituto del valenciano hospital de La Fe, el principal objetivo es mostrar las posibilidades de desarrollar una terapia génica que repare de manera específica el defecto genético que comparte un número elevado de pacientes con retinosis pigmentaria y síndrome de Usher. Para ello, se va a emplear una tecnología, la edición de genomas por nucleasas del sistema CRISPR, que está causando una auténtica revolución en la ingeniería de genomas. Ya ha sido recientemente aplicada para editar ‘genes diana’ en células humanas con gran éxito. Su eficiencia y sencillez lo convierten en un prometedor sistema para el desarrollo de terapias basadas en edición génica.

El síndrome de Usher es una enfermedad autosómica recesiva, clínica y genéticamente heterogénea, cuya sintomatología se asocia a hipoacusia neurosensorial, retinosis pigmentaria y, en algunas ocasiones, disfunción vestibular. Este síndrome es la principal causa de la sordoceguera congénita y la incidencia en España se estima en 4,2 por cada 100.000 niños nacidos vivos.